Стройная система регулярного духовного образования появилась в России со времён императора Петра I.
«Духовным регламентом» 1721 года было установлено обязательное духовное образование для детей священнослужителей.
Первым из епархиальных архиереев на указ императора откликнулся епископ Нижегородский и Алатырский Питирим (1719-1738).
При архиерейском доме в Нижегородском Кремле 29 марта 1721 года (11 апреля по новому стилю) были открыты две грамматические – эллино-греческая и славяно-российская школы и одна подготовительная букварная школа.
С этого момента и начинается отсчёт в истории первой в России семинарии, давшей стране выдающихся церковных пастырей, учёных-богословов и просветителей.
С основания семинарии её духовными наставниками и попечителями были Нижегородские иерархи: начиная от епископа Питирима, её основателя, до митрополита Георгия (Данилова), который в настоящее время является ректором Нижегородской духовной семинарии.
Стройные традиции, постоянное стремление к совершенствованию учебной системы и быта позволили Нижегородской духовной семинарии стать одним из лучших учебных заведений России.
За годы существования Нижегородской духовной семинарии в ее стенах возросло немало выдающихся иерархов Церкви, благочестивых пастырей, деятельных миссионеров, знаменитых учёных и проповедников.
Выпускником Нижегородской семинарии 1848 года был митрополит Санкт-Петербургский и Ладожский, первенствующий член Синода, возглавлявший коронование императора Николая II и императрицы Александры Фёдоровны (14 мая 1896 года) Палладий (Раев).
Нижегородскую семинарию закончил Патриарх Сергий (Страгородский). С 1924-го по 1934 год он был митрополитом Нижегородской епархии. В сентябре 1943 года Архиерейский собор Русской Православной Церкви избрал его Патриархом Московским и всея Руси.
Выпускник Нижегородской семинарии Пётр Знаменский за «Руководство к русской церковной истории» получил Макарьевскую премию. Книга выдержала пять изданий. Учебный комитет при Синоде рекомендовал ее в качестве учебника для семинарий.
Учёными изысканиями прославился и другой воспитанник семинарии — профессор Александр Катанский. Александра Львовича избрали почётным членом сразу три духовные академии: Санкт-Петербургская, Казанская и Московская.
Среди именитых выпускников Нижегородской духовной школы можно отметить епископа Курского Михаила (Лузина), архиепископа Донского и Новочеркасского Иоанна (Доброзракова), управляющего Донским монастырем в Москве епископа Григория (Полетаева), епископа Горийского, викария Грузинской епархии Вениамина (Барнукова).
Революционные события 1917 года на долгие десятилетия прервали благотворную деятельность старейшей в России семинарии.
Девяностые годы XX столетия стали судьбоносными для Русской Православной Церкви и вошли в ее историю как время бурного возрождения духовной жизни. После семи десятилетий гонений и жесточайшего контроля со стороны атеистической власти внезапно всё изменилось: Церковь получила право проповедовать, воссоздавать и строить храмы и монастыри, издавать духовную литературу, открывать богословские учебные заведения.
Монастырское здание оставалось в ведении государственного учреждения «Нижегородлесхоз», отсутствовала материальная база, преподавательский состав был малочисленным, юридический статус духовного училища не определен.
В 1997 году в Нижегородской семинарии состоялся первый выпуск.
Для всех студентов реализована возможность параллельного обучения в Нижегородском государственногм педагогическом Мининском университете с получением диплома бакалавра государственного образца.